farmacocinetica

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen1/cap2_farmacocinet.pdf

FARMACOCINETICA :

(Paso de las drogas a través del organismo) Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de las drogas.
La Farmacocinética incluye el conocimiento de parámetros tales como el Volumen aparente de distribución de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentración plasmática alcanzada, dato útil para calcular la dosis inicial de carga. Otro parámetro es el clearance o aclaramiento de la droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo. También la vida media plasmática o vida media de eliminación de una droga (T½) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un fármaco. También es importante la biodisponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulación en forma
inalterada, luego de los procesos de absorción. El conocimiento de los mecanis mos desarrollados por las drogas en su paso por el organismo es de gran importancia en terapéutica.
En la actualidad no puede admitirse que el médico tratante, administre una droga a su paciente con la finalidad de controlar o curar la enfermedad que este padece y desconozca los mecanismos precisos por los que atraviesa esa droga en el organismo y las reacciones que desencadena.
Sólo podrá llevarse a cabo una terapéutica racional, científica y segura para el paciente si el médico conoce con claridad los mecanismos por los cuales una droga determinada se absorbe, circula en sangre y se distribuye , las formas como cumple su efecto farmacológico en el sitio de acción, los mecanismos de biotransformación o metabolización y como se eliminan y ex cretan sus metabolitos o la misma droga inalterada. Únicamente así podrá comprenderse los beneficios de la Terapéutica Farmacológica y muchos de sus mecanismos intrínsecos, las interacciones de muchas drogas entre sí, y por lo tanto podrá manejarse con solvencia la terapéutica en beneficio del enfermo.
Como fuera explicado con anterioridad, el conocimiento de la Farmacología en la actualidad se realiza a nivel molecular. Los fárm acos son moléculas químicamente bien definidas que introducidas en el organismo llegan finalmente a nivel celular, donde a su vez interaccionan con otras moléculas para originar una modifi cación en el funcionamiento celular (efecto farmacológico).
Las drogas introducidas por las distintas vías de administración cumplen en el enfermo las
siguientes etapas básicas de la farmacocinética:
1.Absorción
2.Circulación y distribución
3.Metabolismo o biotransformación
4.Excreción.
El paso de las drogas a través del organismo implica además conocer con cierta profundidad las vías de administración de los fármacos y los mecanismos de acción de los mismos
(Farmacodinamia).
Paso de las Drogas a través de las Membranas Biológicas:
Es indispensable conocer la estructura de la membrana celular debido a su estrecha e importante
relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las
membranas.
La membrana celular consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å .

Los componentes de la membrana celular son básicamente proteínas (52%), lípidos (40%) e
hidratos de carbono (8%)y su estructura juega un rol muy importante en fa rmacología, como
veremos, por lo cual resulta conveniente analizar resumidamente sus componentes.
a.Lípidos de la membrana: En la membrana existe un predominio de lípidos polares que son aquellos que poseen un extremo polar hidrofílico y un extremo o cola hidrofóbica, que se acomodan formando una estructura de bicapa.
Las moléculas de agua orientan a las moléculas lipídicas de tal manera que la cola hidrofóbica queda sustraída del contacto con el agua. Los constituyentes lipídicos de la membrana, sobre todo los lípidos polares, son característicos de cada tipo de membrana o del órgano o tejido de que se trate y se hallan
determinados genéticamente.

Los lípidos polares, sobre todo los fosfoglicéridos forman una bicapa para separar dos componentes
acuosos: el extracelular y el intracelular. Existen diferencias de distribución de los lípidos de membrana y aún entre las capas de una misma membrana. En la capa externa se encuentra sobre todo la fosfatidilcolina y la esfingomielina, mientras que en la capa interna pedomina la fosfatidileta nolamina y fosfatidilserina. Los lípidos no polares como el colesterol, sin carga, se ubican entre las cadenas de los fosfolípidos manteniéndolos unidos en forma más flexible, intervienen en la modulación de la función lipídica y en la determinación de la tensión superficial (por ej. forma bicóncava de los eritrocitos).
La cantidad de colesterol y la naturaleza de los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos no es la misma en todas las mem branas, lo cual le otorga propiedades específicas.
El estado semifluido es consecuencia de la presencia de un mínimo de ácidos grasos saturados, lo que le otorga a la membrana flexibilidad, maleabilidad y resistencia.
b.Proteínas de la membrana: Las proteínas que forman parte de las membranas están fijadas
a los fosfolípidos que la constituyen. Las proteínas son de distinta naturaleza en membranas
de diferentes organelas, por ej. membrana plasmática y membrana mitocondrial, lo que junto con otros constituyentes, le otorga a cada membrana sus carac terísticas propias.
Según su localización en relación a la doble capa lipídica se pueden describir dos tipos de proteínas de membrana: Las proteínas integra les, atraviesan las membranas de un ladoa otro; otras son las proteínas periféricas. Si es una membrana plasmática pueden ser externas (1), internas (2) o asociadas a una proteína integral (3).
IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES DE LA MEMBRANA CELULAR EN FARMACOLOGÍA:
Fosfolípidos: Los fosfolípidos desempeñan importantes funciones como barrera sem ipermeable de la membrana celular. También son importantes precursores de autacoides como: prostaglandinas, leucotrienes, lipoxinas y lipoexenos.
Los fosfolípidos de membrana son capaces de sufrir metilaciones a través de metiltransferasas de membrana, las cuales transfieren grupos metilo a la fosfatidiletanolamina hasta convertirla en fosfatidilcolina, produciendo con estos cambios, cierta fluidez en la membrana y la fosfatidiletanolamina que estaba en la cara interna de la membrana se convierte en fosfatidilcolina en la cara externa, pudiendo regular proteínas de membrana como son los receptores. Por ejemplo, los agonistas beta adrenérgicos al unirse al receptor, estimulan la metilación de fosfolípidos y se potencia el acoplamiento agonista-receptor. Al mismo tiempo, el aumento de metilación de fosfolípidos incrementa el número de receptores disponibles al ponerlos al des cubierto.
La metilación de fosfolípidos también incrementa las corrientes de calcio. El calcio favorece la activación de fosfolipasa A2 que libera ácido araquidónico de los fos folípidos. El ácido araquidónico es el principal precursor de prostaglandinas y leucotrienes y para la síntesis de Diacilglicerol e Inositol 3-fosfato (IP3) cuando interviene la enzima Fosfolipasa C. Las prostaglandinas y leucotrienes son mediadores fundamentales del dolor, la fiebre y la inflamación, algunas drogas como los AINES (analgésico, antiinflamatorios no esteroides), actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, siendo éste su mecanismo de acción.

Glucolípidos y Glucoproteínas: Estas sustancias son importantes en farmacología debido a que modulan las propiedades de los receptores y sirven de enlace entre la molécula y el receptor.
Proteínas de membrana:

1-Proteína receptor:
Estas proteínas son de gran importancia en Farmacología. Son receptores de drogas, hormonas y neurotrans misores, como por ej. el receptor colinérgico, histaminérgico, adrenérgico, etc. Estos receptores poseen especificidad, eficacia y reversibilidad. Cuando una droga agonista se liga al receptor, el complejo formado desencadena una serie de eventos intracelulares, generando acciones que
constituyen el efecto farmacológico de la droga.

2-Proteína bomba:

Estas proteínas permiten el transporte de moléculas en contra de un gradiente de concentración, posibilitando en algunos casos una composición intracelular marcadamente diferente al medio extracelular, por ej. bomba de ioduros, de cloruros, de hidrogeniones, ATPasa Na+ k+, ATPasa Ca++, etc.
Algunos agentes como los cardiotónicos, de gran utilidad terapéutica, inhiben la ATPasa de
Na-k, impidiendo el bombeo de Na fuera de la célula. Esta mayor concentración de Na intracelular
iniciaría un mecanismo, en los cardiocitos, de intercambio de Na intracelular por Ca extracelular, determinando la producción de un efecto inotrópico positivo, de gran valor en la insuficiencia cardíaca congestiva.
3-Proteína enzima:

Estas enzimas muchas veces son estimuladas o inhibidas por fármacos. Por ej. la Fosfolipasa A2 es inhibida por los glucocorticoides impidiendo la síntesis de prostaglandinas y leucotrienes.
Este efecto interviene en el complejo mecanismo de acción antiinflamatorio y antialérgico.
La cicloxigenasa es una enzima que cicliza y oxigena al ácido araquidónico para la producción de prostaglandinas. La aspirina y análogos (AINES) al inhibirla desarrollan sus efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides.
Otra enzima, la adenilciclasa, puede ser activada por agentes simpaticomiméticos como el salbutamol o el isoproterenol, que al actuar sobre el receptor beta adrenérgico producen un incremento del 2º mensajero AMP cíclico; la misma enzima también pude ser inhibida por agentes simpaticolíticos como el propranolol, inhibiendo la producción del 2o. mensajero.

4-Proteína canal:

Algunos agentes pueden interactuar con estas proteínas, por ej. los bloqueadores de los canales lentos de calcio como la nifedipina o el diltiazem, que al inhibir el funcionamiento de estos canales producen un efecto relajante sobre el músculo liso, acción vasodilatadora, antiarrítmica, etc.
ABSORCION DE LAS DROGAS
Para que una droga cumpla su acción farmacológica en el sitio de acción es necesario,que sufra los mecanismos de la absorción. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha droga a través de membranas biológicas semipermeables para finalmente alcanzar la sangre.
Desde la sangre se distribuyen, circulan, se metabolizan y finalmente los metabolitos o moléculas de la misma droga inalterada sufren el proceso de la excreción. Sólo una parte muy limitada de la terapéutica corresponde a drogas que actúan localmente (Terapéutica local), sobre todo en dermatología por aplicación tópica para efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterología con fármacos que actúan en la luz intestinal como los antiácidos. Los fármacos oftalmologicos aplicados por vía tópica se emplean principalmente por sus efectos locales. La absorción sistemica que se debe al drenaje a través del conducto lacrimonasal, en general no es deseado y el compuesto absorbido no esta sometido a la eliminación por el primer paso hepático. Por esta razón pueden producirse efectos farmacologicos